Apesar de ser uma doença grave, o câncer colorretal é tratável na maioria dos casos, alcançando altos índices de cura se for detectado em estágios iniciais.

No entanto, os benefícios do diagnóstico precoce vão além, pois a depender do tipo de análise é possível prever com certa segurança o prognóstico do paciente e qual o tratamento mais adequado e efetivo.

Esse é o caso de análises patológicas moleculares que identificam mutações gênicas e biomarcadores específicos para o câncer colorretal que influenciam no tratamento do paciente.

Mutações no gene KRAS/NRAS

Mutações nos genes KRAS/NRAS são características no câncer colorretal, ocorrendo em cerca de 30 a 40% dos casos. As proteínas KRAS/NRAS são pertencentes à família das proteínas G do tipo RAS e estão ligadas a vias de sinalização iniciadas por fatores de crescimento celular, com a proteína EGFR.

A proteína EGFR (ou receptor de crescimento epidérmico) está presente nas células e exerce funções relacionadas com o crescimento e sobrevida celular. Em geral, a ativação de EGFR leva ao recrutamento de diversos mecanismos intracelulares que culminam em proliferação celular. Ela é codificada a partir do gene EGFR e mutações nesse gene podem levar a um descontrole no ciclo celular, resultando em proliferação excessiva e desordenada do tecido, o que é característico do câncer.

As proteínas KRAS/NRAS participam justamente dentro destas vias de sinalização desencadeadas por EGFR. Quando ativadas, essas proteínas sofrem mudanças em sua estrutura (mudanças conformacionais) que permitem que as mesmas se liguem e ativem sinalizadores conhecidos, incluindo as proteínas RAS-GTP, BRAF, AKT e PI3K. Todos esses efetores exercem em conjunto diversos efeitos, como a supressão da morte e promoção do crescimento celular, angiogênese (formação de novos vasos sanguíneos), além da migração e diferenciação celular.

Mutações gênicas em KRAS/NRAS podem levar à uma ativação constitutiva dessas proteínas, ou seja, elas podem ser ativadas independentes da sinalização inicial por EGFR. Essas ativações constitutivas das vias de sinalização contribuem para a progressão e crescimento tumoral em associação com outras alterações genéticas.

Associação entre a terapêutica e as mutações gênicas KRAS/NRAS

Mutações KRAS/NRAS em cânceres de cólon têm sido associadas à uma menor sobrevida e aumento da agressividade do tumor. Além disso, as mutações KRAS no câncer colorretal levam à resistência de algumas estratégias de tratamento.

A maior parte das mutações KRAS/NRAS ocorre nos códons 12 e 13 do código genético. Códons são regiões do DNA formadas por sequências de três nucleotídeos que contém as instruções necessárias para a formação de aminoácidos que irão compor uma determinada proteína.

No caso dos genes KRAS/NRAS, estudos científicos demonstram que mutações específicas nestes códons (exon 2 do gene da KRAS, por exemplo) possuem efeitos negativos na resposta à tratamentos quimioterápicos específicos. O estado mutacional do KRAS/NRAS é um fator crítico quando se considera o uso de terapias direcionadas. De fato, foi confirmado que pacientes com câncer colorretal metastático com mutações nos códons 12 e 13 não respondem a terapias que utilizam anticorpos monoclonais anti-EGFR (cetuximab e panitumumab).

Isso quer dizer que, mesmo bloqueado a ação de EGFR, a proliferação celular cancerígena continua devido à ativação dos genes mutados KRAS/NRAS. Essas mutações pontuais foram validadas como biomarcadores preditivos negativos de resposta a anticorpos anti-EGFR.

Análise molecular de mutações gênicas no câncer colorretal

Devido a importância no direcionamento terapêutico, determinar o estado mutacional de KRAS/NRAS de amostras tumorais tornou-se uma ferramenta essencial no manejo de pacientes com câncer colorretal.

A pesquisa prévia destas mutações antes do início do tratamento virou uma conduta necessária para aumentar a taxa de sucesso da resposta terapêutica e da sobrevida dos pacientes.

O grupo iNova é especialista em análises moleculares para diagnósticos oncológicos. Aqui, realizamos a pesquisa mutacional para KRAS/NRAS, ou ambas as mutações. Para isso, contamos com tecnologia de ponta por meio de técnicas de PCR em tempo real, que identificam a mutação de forma específica. Contamos também com um time de especialistas altamente capacitados para garantir resultados seguros e confiáveis.

Nós, do Grupo iNova Patologia, assumimos o compromisso de trazer informações relevantes e de qualidade sobre o que há de mais moderno e atual em diagnósticos oncológicos.

Referência:

1. Brenner, H., Chen, C. (2018). The colorectal cancer epidemic: challenges and opportunities for primary, secondary and tertiary prevention. Br J Cancer.
2. El Agy, F., El Bardai, S., El Otmani, I., Benbrahim, Z., Karim, I. M. H., Mazaz, K., ... & Chbani, L. (2021). Mutation status and prognostic value of KRAS and NRAS mutations in Moroccan colon cancer patients: A first report. Plos one.
3. Kuipers, E. J., Grady, W. M., Lieberman, D., Seufferlein, T., Sung, J. J., Boelens, P. G., van de Velde, C. J., & Watanabe, T. (2015). Colorectal cancer. Nature reviews. Disease primers.
4. Mármol, I., Sánchez-de-Diego, C., Pradilla Dieste, A., Cerrada, E., & Rodriguez Yoldi, M. J. (2017). Colorectal Carcinoma: A General Overview and Future Perspectives in Colorectal Cancer. International journal of molecular sciences.
5. Meng, M., Zhong, K., Jiang, T., Liu, Z., Kwan, H. Y., & Su, T. (2021). The current understanding on the impact of KRAS on colorectal cancer. Biomedicine & Pharmacotherapy.