Papel de genes da família MYC no prognóstico de Meduloblastoma
Os tumores cerebrais são a principal causa de mortalidade relacionada ao câncer em crianças, sendo o meduloblastoma o tumor maligno mais comum nesta faixa etária. Segundo a Organização Mundial da Saúde, o meduloblastoma é classificado em quatro subgrupos moleculares, associados com diferentes resultados e estratégias terapêuticas.
Entre os quatro subgrupos, dois deles estão associados com anormalidades patogênicas nas vias de sinalização Wingless (WNT) e Sonic Hedgehog (SHH), associadas ao desenvolvimento, e dois subgrupos que são molecularmente menos caracterizados, e referidos como grupo 3 e tumores do grupo 4.
Esses subgrupos possuem características específicas relacionadas a diferenças na idade ao diagnóstico, sexo, histopatologia, incidência de doença metastática, mutações específicas, variação do número de cópias, perfis transcriptômico/metilação e desfechos clínicos. Essas diferenças têm sido associados a diferentes prognósticos.
Desta maneira, estudos realizados nos últimos anos apoiam o conceito de que o prognóstico do meduloblastoma deve incluir rotineiramente a investigação de biomarcadores moleculares, os quais podem melhorar o risco de estratificação destes pacientes com meduloblastoma.
Papel biológico do MYCN no meduloblastoma
As aberrações genômicas no meduloblastoma são poderosos marcadores de progressão e sobrevivência da doença. Neste sentido, a amplificação do gene MYCN é um importante biomarcador prognóstico deste tumor cerebral, que quando detectada, consegue ser usada para a estratificação dos subgrupos moleculares do meduloblastoma.
Desde a sua descoberta, os genes da família MYC (MYCC, MYCL, e MYCN) têm demonstrado desempenhar papéis essenciais nas células progenitoras durante o desenvolvimento embrionário, e em todas as células em proliferação após o nascimento.
O gene MYCN codifica um fator de transcrição oncogênico envolvido em muitos processos biológicos, como ciclo celular, apoptose, pluripotência de células-tronco neurais e evasão imune. MYCN é essencial para a proliferação das células progenitoras do cerebelo, durante o crescimento cerebelar normal e neoplásico.
A amplificação dos genes desta família MYC é uma das alterações somáticas mais comuns no câncer, estimada estar presente em 28% dos cânceres.
Nos meduloblastomas, a expressão constitutiva e desregulada do MYCN tem um papel central na patogênese deste tumor cerebral pediátrico. Amplificações e super-expressão de MYCN estão associadas a um pior prognóstico em meduloblastomas. Nestes tumores, a amplificação de MYCN foi observada em 7% no subgrupo SHH, 5% do Grupo 3, 6% do Grupo 4, e nestes casos conferem alta agressividade a estes tumores.
A presença de alterações genéticas da família MYC nos meduloblastoma é disseminada, mas subgrupo específica
Embora promova a proliferação em todos os subgrupos, os genes MYC desempenham diferentes papéis em cada um deles. O MYC está intrinsecamente ligado ao subgrupo 3, e amplificações MYC ocorrem em uma frequência muito maior (10% -17%) do que em qualquer outro subgrupo. Nestes tumores do grupo 3, MYC é super expresso quando comparado com os subgrupos SHH e grupo 4.
Estratificação citogenética para a identificação de pacientes com tumores agressivos
Embora o entendimento da patogênese molecular do meduloblastoma tenha avançado nas últimas duas décadas, a avaliação de risco continua a se basear apenas em parâmetros clínicos.
Estudos recentes utilizando a técnica citogenética de hibridização in situ por fluorescência (FISH) sugeriram que aberrações genômicas distintas no tumor se correlacionam com o seu comportamento clínico. Tais parâmetros baseados em DNA são particularmente adequados para aplicações clínicas porque são estáveis, podem ser detectados de forma fácil, confiável e econômica em material de rotina fixado em formalina e embebido em parafina.
A análise FISH do MYC e dos loci MYCN, bem como os braços cromossômicos 17q e 6q fornecem informações prognósticas importantes para a estratificação de risco destes pacientes com meduloblastoma.
Também, a identificação de alteração genética do gene MYC pode permitir mais estratégias terapêuticas personalizadas. Nesta direção, a estratificação de risco usando os genes MYC pode ser usada para encontrar terapia-alvo MYCN para os meduloblastomas para os quais terapias atuais são inadequadas. Tal estratificação pode ser usada para a encontrar a proporção de pacientes para os quais a terapia máxima é apropriada e outros que podem sobreviver com terapia adjuvante de intensidade reduzida, e desta maneira, menos tóxica.
Além do meduloblastoma, a avaliação da amplificação MYCN é clinicamente relevante, já que muitas vezes é associada a desfechos adversos em outros pacientes com tumores cerebrais pediátricos, como gliomas de alto grau, tumores da região pineal, tumores rabdóides teratóides atípicos e ependimomas.
O Grupo iNova Patologia conta com o que há de mais moderno em termos de diagnósticos moleculares, como a hibridização in situ por fluorescência (FISH) para pesquisa de mutações MYC em amostras de tecido tumoral. Nossa missão é garantir a excelência dos seus exames, sempre com muita rapidez, exatidão e confiabilidade.
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Referências:
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