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MSI

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MSI - Pesquisa PCR para Instabilidade de Microssatélites

Sinônimos:

Ao detectar mudanças no número de repetições de sequências de DNA conhecidas como microssatélites, este teste identifica defeitos no sistema de reparo do DNA.

Prazo:

20 dias úteis após o recebimento da amostra

Material / Meio de coleta:

Tecido tumoral / Bloco de parafina

Técnica:

PCR / RT-PCR / qPCR / Eletroforese Capilar

Topografia:

Tecido ósseo, Sistema nervoso central, Sistema linfático, Sistema digestório, Sangue e medula óssea, Pulmão, Pele, Partes moles, Múltiplas topografias / Agnóstico, Cabeça e pescoço

Aplicação Clínica:

Prognóstico, Diagnóstico, Preditivo e tratamento

 Indicações para o teste:

  • Identificar pacientes com alto risco para a síndrome de Lynch (câncer colorretal hereditário sem polipose).
  • Usado na tomada de decisão clínica no contexto das implicações prognósticas e terapêuticas associadas aos fenótipos de instabilidade de microssatélites (MSI-H).
  • Prognóstico e preditivo de câncer de cólon.
  • Propensão maior para responder ao tratamento com imunoterapias (p. ex. anti-PD1).


Procedimento e interpretação do teste:

  • Tipo de amostra: tecido tumoral.
  • Preparação da amostra: Fixação de formalina (formalina tamponada neutra a 10%). Proteger do calor excessivo. Bloco de tecido ou 4 lâminas de 5 mícrons não coradas. (Mínimo: 3 slides). 
  • Extração de DNA, avaliação qualitativa e quantitativa.
  • Metodologia: O exame de instabilidade de microssatélites é realizado por análise de fragmentação (PCR + análise de fragmentos por eletroforese capilar). Examinamos cinco mononucleotídeos (Painel Bethesda).
  • Microssatélites: BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24, MONO-27 e três repetições de dinucleotídeos (D2S123, D17S250, D5S346).


Relevância clínica:

A forma mais comum de carcinoma colorretal hereditário é a síndrome de Lynch, um câncer colorretal hereditário sem polipose (HNPCC). A instabilidade de microssatélites é detectada em 90% dos tumores HNPCC e em 15% dos carcinomas colorretais esporádicos.

Pacientes com síndrome de Lynch também têm um risco aumentado de câncer do trato urogenital e outros carcinomas.

A herança desta doença é autossômica dominante. A causa da síndrome de Lynch é uma mutação germinativa em um dos genes responsáveis pela reparação de erros de replicação do DNA (mismatch repair genes-MMR genes), resultando na formação de tumores que são característicos com alto grau de instabilidade em curtas repetições em tandem de DNA (microssatélites). Esses tumores são, portanto, referidos como MSI-H (instabilidade de microssatélites alta).

Para o diagnóstico diferencial de MSI-H é frequentemente utilizada a detecção da mutação BRAF (V600E). Não existe tal mutação na síndrome de Lynch.

Um subgrupo de HNPCC é a síndrome de Muir-Torre (MTS), característica por tumores benignos e malignos da pele sebácea em combinação com malignidades internas. A alta instabilidade de microssatélites está presente em aproximadamente 70% desses tumores.

As proteínas MMR montam-se em complexos funcionais: heterodímero hMSH2-hMSH6 e heterodímero hMLH1-hPMS2. O primeiro desses dímeros reconhece erros no DNA e indica danos, enquanto o segundo corrige esses erros. Ao mesmo tempo, participa da parada do ciclo celular e indução de apoptose em resposta a danos no DNA.

O gene hMLH1 está localizado no cromossomo 3 na região p21.3 e possui 19 éxons. O gene hMSH2 está localizado no cromossomo 2 na região p21-22, contendo 16 éxons e na região p16 existe um gene hMSH6 composto por 10 éxons. O gene hPMS2 está localizado na região cromossômica 7p22.

Casos com MSI-estável podem ser interpretados como esporádicos ou indivíduos numa fase precoce da patologia, dependendo do status genético e epigenético (mutação e metilação) de genes MLH1 e MLH2.


Resultados e considerações:

  • Negativo: o número de repetições dos microssatélites no tecido tumoral é igual ao encontrado no sangue periférico.
  • Positivo: alta-MSI se mais de um dos marcadores registarem instabilidade; baixa-MSI se somente um dos marcadores registar instabilidade.

Os resultados devem ser interpretados no contexto dos achados clínicos, história familiar e outros dados laboratoriais. A interpretação incorreta dos resultados pode ocorrer se as informações fornecidas forem imprecisas ou incompletas.


Referências:

  1. Renkonen E, Zhang Y, Lohi H, et al: Altered expression of MLH1, MSH2, and MSH6 in predisposition to hereditary nonpolyposis colorectal cancer. J Clin Oncol. 2003 Oct 1;21(19):3629-37. doi: 10.1200/JCO.2003.03.181. PMID: 14512394.
  2. Loukola A, Eklin K, Laiho P, et al: Microsatellite marker analysis in screening for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC). Cancer Res. 2001. June 1;61(11):4545-9.
  3. Raedle J, Trojen J, Briege A, et al: Bethesda guidelines: relation to microsatellite instability and MLH1 promoter methylation in patients with colorectal câncer. Ann Intern Med. 2001 Oct16;135(8Pt1):566-76.

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